Management of severe sepsis in patients admitted to Asian intensive care units: prospective cohort study.

感染ナースの坂木さんより、ICUでの敗血症の対応について検討した論文です。６時間以内の行うべき初動がおろそかになっていないでしょうか？勉強になります。

（担当：坂木、まとめ：児玉）

第２回所沢地区肺癌免疫療法セミナー

小野薬品工業株式会社とブリストルマイヤーズ株式会社の協力で、所沢での２回目免疫療法セミナーを開催することができました。

一般演題として、防衛医科大学校から宮田先生の実臨床での免疫療法の使用経験についてお話しを頂きました。大変まとまったスライドで、会場の皆が納得させられました。

今回の特別講演では、帝京大学医学部より関教授が最新の情報を踏まえての講演をして頂きました。この春、多くのPIII臨床試験が発表され、総まとめをしていただきました。

また、来年も開催されるように、所沢の肺癌診療が更に発展していけるように、西埼玉中央病院も努力して参ります。

Meet the Expert with Dr. Omar Usumani

気管支喘息の吸入療法で大変有名なOmar Usmani先生を囲んでの研究会が開催されました。DPIよりpMDIのデバイスで、フルティフォームは抹消気道への沈着率が高く、急性増悪の少なことなどについての講演は大変わかりやすいものでした。その後、懇談会でUsumani先生とも楽しくお話しをさせて交友を深めることができました。杏林製薬の皆さま大変ありがとうございました。

Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC.

＜背景＞

未治療のNSCLC患者に対する標準的な治療はPtダブレット±Bev(非扁平上皮癌なら)、あるいは分子標的薬(遺伝子変異があれば)、あるいはPD-L1発現≧50%なら抗PD-1抗体、PD-L1≧50%かつ非扁平上皮癌なら抗PD-1抗体+Pt製剤、といった選択肢がある。しかし現状ではまだその予後は十分なものではない。

抗PD-L1抗体であるatezolizumabは既治療のNSCLC患者に対し、PD-L1は発現に関わらず良好なOSを呈し、未治療のNSCLC患者に対してはPt製剤との併用にて十分な効果と安全性を発揮する事がこれまでの報告で分かっている。更に、EGFR変異のあるNSCLC患者に関しては2^nd line以降でのチェックポイント阻害薬の使用ではほとんど効果がないことが知られており、1^st line failureの患者に対する有効な治療法が求められている。

Bev併用の化学療法は非扁平NSCLC患者に対し承認されている。すでに知られている血管新生阻害に加え、VEGF阻害自体が免疫調節的な役割を果たしており、Bevを加えることでatezolizumabの作用増強の可能性が示唆されている。

以上を踏まえ、IMPOWER150試験では2つの疑問を元に試験をデザインした。

①    VEGF阻害により免疫阻害薬の効果が増強されるのか？

②    化学療法と免疫阻害薬の併用は有効なのか？

最初の質問に対してはAtezolizumabを化学療法+Bevに追加し、2つめはBevをatezolizumabに変えることで評価した(本論文では②は表記されていない。)

＜方法＞

国際open-label試験。Phase3

対象： 未治療のstageⅣないし再発性の転移性非扁平NSCLC

　　　 ECOG0-1、      PD-L1発現は制限なし。

　　　 EGFR/ALK変異は、分子標的薬failure後であれば許容された。

除外：CNSメタ、自己免疫性疾患、抗CTLA-4阻害薬を6週以内に投与されている場合、全身性免疫阻害薬を2週間伊内に投与されている場合。

アジュバントの化学療法は、6か月以前に最終投与であれば許容された。

Atezolizumab+カルボプラチン+パクリタキセル(ACP)

Atezolizumab+Bev+カルボプラチン+パクリタキセル(ABCP)

Bev+カルボプラチン+パクリタキセル(BCP)

の3群に分け、1:1:1に割り付けられた。

Induction phaseの後はmaintenanceとしてatezolizumab、Bev、ないし両方を有害事象/PDまで継続投与した。Atezolizumabに関してはbeyond PDも許容された。Crossoverは許容されなかった。

PE：EGFR遺伝子変異またはALK融合遺伝子陽性患者を除く(WT人口)集団のPFS、OS及びeffectorT細胞高表現のWT人口集団でのPFS

SE：ITT全集団(EGFR,ALK含)でのPFS、OS

PD-L1表現集団のPFS、ORR

腫瘍径評価を6週おきに48週までと、その後PDまで9週おきに評価した。

＜結果＞

2015年3月~2016年12月での1202人の患者(ITT集団)

をACP(402人)、ABCP(400人)、BCP(400人)に分けた。このうちWT集団は全体の1040人(86.5%)

SEすべてmPFS

 

	ACP	ABCP	BCP	HR
ITT集団の人数	348人	356人	336人
Teff-high集団	161人	155人	129人
WTのmPFS		8.3か月	6.8か月	0.62(p＜0.001)
PD/死亡数		241/356(67.7%)	276/336人(82.1%)
高Teff群のmPFS		11.3か月	6.8か月	0.51(p＜0.001)
PD/死亡数		97/155(62.6%)	103/129(79.8%)
遺伝子変異(+)群		9.7か月	6.1か月	0.59
ITT集団全体		8.3か月	6.8か月	0.61
PD-L1低発現/陰性群		8.0か月	6.8か月	0.68
PD-L1高発現群		12.6か月	6.8か月	0.39
Teff-low群		7.3か月	7.0か月	0.76
mOS		19.2か月	14.7か月	0.76(p=0.02)
ORR		63.5%	48.0%

AEとしては

	ABCP	BCP
全Grade	94.4%	95.4%
治療関連死	11人(2.8%)	9人(2.3%)

G3-4で最も多かったのは好中球減少、FN、HT

IrAEとしてはG1-2が77.4%、G5は0件。肝炎・皮疹・甲状腺・IP・大腸炎などが多かった。

＜考察＞

12か月時点でのPFSはABCP群でBCP群の2倍程度(36.5%vs18.0%)であり、ORRに関しても63.5% vs 48.0%と明らかな有効性を示した。また、PD-L1低発現・Teff－low群・EGFR/ALK変異群などのサブグループでも長期PFSを示した。しかし、PD-L1に関しては高発現の方がよりその傾向が強かった。PD-L1低発現・陰性群でも良好な成績を示したことは非常に有益である。また、従来はあまり効果がないと考えられていたTKI後のcheckpoint阻害薬が、本試験では有効であったことは特筆に値する。

これまでのphase2-3のatezolizumab vs docetaxelでは見られなかったPFSの良化を認めた理由としては、Bev,化学療法との併用によりatezolizumabへの効果が増強した可能性や、本試験ではearly lineでの治療であったことが推察される。

AEはそれぞれの薬剤特有のものが出現するものの、発生率はこれまでの報告と大きく変わらなかった。

1^st line としてAtezolizumab+Bev+化学療法の治療により、PD-L1表記・遺伝子変異に関わらず良好なPFS/OSが認められた。

Limitation：

・大規模試験のため、前治療などに関しては個々の機関に一任している。

・Atezolizumab+Bev+カルボプラチン+パクリタキセルのレジメンでのみ行っているため、ほかの化学療法に関しては不明。

（担当：児玉、まとめ：児玉）