Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial.

今日は、呼吸器内科の石井先生が、昨年PublishされたLancetより解説してくれました。注射にてグラルギンインスリン投与するのと、I338経口内服インスリンの比較試験です。

値段の詳細までは不明ですが、高額な薬剤でまだまだ、一般的には使用難しいかもしれません(既にFDA承認済み）。広く使われる様になると薬価も安くなるのでしょう。

インスリン注射の代わりに、経口内服もいいのですが、井部先生よりパッチ製剤の方がより簡便ではないかの意見もありました。　

　　（担当：石井、まとめ；濵元）

Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia.

今回は、井部先生から新コロナウイルス感染の初期における疫学のまとめについて抄読してもらいました。

（担当：井部、まとめ：倉田）

Patient-reported outcomes following pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum in patients with previously untreated, metastatic, non-squamous non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-189): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

本日より、西埼玉中央病院呼吸器内科抄読会を金曜日に変更となります。

今回のJournal Clubでは、KEYNOTE189試験に付随して実施された、QOLについての検討結果の報告です。（2020年2月Lancet）

【抄読会での議論】

今回の検討では、HRQOLとして、QLQ-C30とQLQ-LC13が主に評価検討されている。副次的なPRO調査研究であり、両群ともに時間経過によって回答患者数の割合も減少していた。特に、プラセボ群では、症状の増悪が進行するためか？ペンブロ群と比較しても多くのアンケートの回収が少なくなってでの検討である。

　胸痛・息切れ・咳の複合的な評価（カプランマイヤー曲線）では、３ヶ月を境界として両群での差が認められている。QOLのアンケート評価でも同様に９週から１２週の頃より点数でも差が開き始めているのがわかった。症状の出現・増悪とともに、QOLも低下していることが読み取れた。

　より効果のある治療において、QOLが低下せず維持される納得結果であった。

《Background》

ペンブロリズマブとペメトレキセド-プラチナ製剤は、KEYNOTE-189試験で優れた全生存率と無増悪生存率を示した。 KEYNOTE-189の患者における事前に計画された探索的Patient reported outcome（PRO）を評価することを目的とした。

《Method》

16か国の126のがんセンターで行われた多施設二重盲検無作為化プラセボ対照第3相KEYNOTE-189試験では、組織学的に診断された転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（EGFRまたはALK遺伝子変異陰性）患者が登録された。患者は、3週間ごと2年まで（35サイクル）に経静脈的にペムブロリズマブ（200 mg）または生理食塩水プラセボを投与するようにランダムに割り当てられした（2：1）。すべての患者は、カルボプラチン（5 mg / mL / min）またはシスプラチン（75 mg / m2;治験責任医師の選択）を含む4サイクルの静脈内ペメトレキセド（500 mg / m2）を3週間ごとに4サイクル受け、その後3週間ごとにペメトレキセド維持療法が行われた。

今回の論文では、本試験KN189における、がんの生活の質に関するアンケート調査として、

The European Organization for Research and Treatment of Cancer

Quality-of-Life Questionnaire- Core 30 (QLQ-C30)

Lung Cancer 13 (QLQ-LC13)

を実施した。1年目は3サイクルごと、 2〜3年の間に4サイクル毎に実施されている。

主要なPROエンドポイントは、ベースラインからQLQ-C30 global health status/quality of life (GHS/QOL) scoreの12週目、および21週目の変化率と、咳、胸痛、または呼吸困難の複合的な指標の悪化を経時的に評価した。

《Findings》

2016年2月26日から2017年3月6日までに、616人の患者が登録された。ペンブロリズマブ群の405人の患者のうち402人（99％）、そしてプラセボ群の202人の患者のうち200人（99％ ）、少なくとも1つのPRO評価を完了した。ベースラインでは、ペムブロリズマブ群の患者402人中359（89％）、プラセボ群の患者200人中180（90％）がQLQ-C30に協力的であった。 12週目には、354人の319人（90％）と167人の患者の149人（89％）が記載された。 21週目では、326人の249人（76％）と143人の患者の91人（64％）がそれぞれ行われていた。ベースラインから12週目まで、GHS / QOLスコアは、ペムブロリズマブ群（最小二乗平均変化：1.0ポイント[95％CI -1.3 to 3.2]増加）とプラセボ群で（-2.6ポイント[-5.8から0.5]減少、グループ間差：3.6ポイント[-0.1から7.2]; p = 0.053）となった。ベースラインから21週目までのGHS / QOLスコアは、プラセボ群よりも、ペムブロリズマブ群の方が良好に維持された（最小二乗平均変化：1.3ポイント[95％CI -1.2〜3.6]増加）、プラセボ群（-4.0ポイント[-7.7から-0.3]減少、グループ間差：5.3ポイント[1.1から9.5]; p = 0.014）。咳、胸痛、または呼吸困難が悪化するまでの期間の中央値は、ペムブロリズマブとペメトレキセド白金を併用した場合、未到達（95％CI 10か月に達していない）であり、プラセボとペメトレキセドプラチナは7.0か月（4.8か月に達していない）（ハザード比0.81 [95％CI 0.60–1.09]、p = 0.16）の結果となった。

《Interpretation》

標準化学療法へのペンブロリズマブの追加はプラセボと化学療法群と比較して、GHS / QOLを維持し、ペンブロリズマブと化学療法群の21週目でGHS / QOLスコアが改善された。 これらのデータは、転移性非扁平上皮非小細胞癌患者の第一選択療法としてのペムブロリズマブとペメトレキセドプラチナの使用をさらに裏付けるとなった。　

（担当：濵元、まとめ：濵元）

KN189のFigureおまけ

Effect of tranexamic acid on mortality in patients with haemoptysis: a nationwide study.

薬剤部の飯尾先生の担当で、喀血患者へのトラネキサム酸の臨床試験の報告です。

Changes in Quality of Care after Hospital Mergers and Acquisitions.

Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases.

Metoprolol for the Prevention of Acute Exacerbations of COPD.

本日のJournal Clubは呼吸器濵元先生が、２０１９年10月にNEJM掲載の最新論文、「COPD の急性増悪の予防のためのメトプロロール；Metoprolol for the Prevention of Acute Exacerbations of COPD」を紹介しました。

【抄読会での主な討論】

・そもそも，いくらβ１選択性が高いからといって、βブロッカーをCOPDに使って気道狭窄のリスクなどが考慮されていない。循環器科医のアイデアであろうか？

・多くのCOPDは心不全の病態を合併しており、その点で心不全の治療薬を使ってのCOPDの治療はどうかというかなり強引な仮説を元に行われた試験である。Nを1000も集めてやる試験ではないではないか？

・国防省のファンドを得た研究とか、その辺の何か政治的なものがありきと疑ってしまう。

・半減期の点であるが、βブロッカーの中でもあえてメトプロロールのような薬剤を使っている点も何か不思議な研究である。

・循環器の造影検査などで使用のほか、メトプロロールを当院で使うことはほぼない現状もある。

（担当：濵元、まとめ：石井）

【目的と方法】

背景として，β遮断薬は，中等度または重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の増悪と死亡のリスクを低下させる可能性があることが複数の観察研究から示唆されているが，それらの知見は無作為化試験では確認されていない．このため，前向き無作為化試験で，40～85 歳の COPD 患者をβ遮断薬（徐放性メトプロロール）群とプラセボ群に割り付けた．全例が COPD の臨床病歴とともに，中等度の気流制限と高い増悪リスクを有していた．高い増悪リスクは過去 1 年間の増悪歴または在宅酸素療法の処方・使用歴があることで示された．β遮断薬の投与をすでに受けている患者，β遮断薬使用の確立された適応がある患者は除外した．主要評価項目は，投与期間中の COPD の初回増悪までの期間とした．投与期間はメトプロロールの用量調節に応じて 336～350 日であった．

【結果と結論】

532 例が無作為化された．患者の平均（±SD）年齢は 65.0±7.8 歳であり，平均 1 秒量（FEV1）は予測値の 41.1±16.3%であった．試験は，主要評価項目に関する無益性と安全性の懸念のため早期に中止された．初回増悪までの期間の中央値はメトプロロール群 202 日，プラセボ群 222 日で，群間に有意差は認められなかった（メトプロロールのプラセボに対するハザード比 1.05，95%信頼区間 [CI] 0.84～1.32，P＝0.66）．メトプロロールは，入院にいたる増悪のリスクがより高いことに関連していた（ハザード比 1.91，95% CI 1.29～2.83）．メトプロロールに関連する可能性のある副作用の発現頻度は 2 群で同程度であり，呼吸器以外の重篤な有害事象の全体的な発現率も 2 群で同程度であった．投与期間中に，死亡はメトプロロール群で 11 例，プラセボ群で 5 例あった．中等度または重度の COPD を有し，β遮断薬使用の確立された適応がない患者において，初回 COPD 増悪までの期間はメトプロロール群とプラセボ群で同程度であった．増悪による入院は，メトプロロールの投与を受けた患者のほうが多かった．Limitetionsとしては，軽症のCOPDを含まないこと、研究が途中で中断されたため，時間的にも患者数の面でも十分な量的考察を含まないことなど．（米国国防総省から研究助成を受けた．BLOCK COPD 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT02587351）