Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer

昨日NEJMにPublishされた衝撃的な論文です。今後、Nivoの立ち位置が、バイオマーカーがどうなっていくのでしょうか？

＜目的＞

現在、遺伝子変異のないNSCLC患者への1st line治療はプラチナベースの化学療法である。PD-1＞50%の患者に対し手はPembrolizumabがその1st lineとして取って代わった。

Phase 2ではPembrolizumabを化学療法へ加えることで、レスポンス、PFS共に化学療法単剤より明らかに優位であることが示されている。

＜methods＞

今回の二重盲検phase3試験では、non Sq NSCLC患者でEGFR,ALK変異のない患者616人を2:1の割合でPem+ Pt製剤±Pembrolizumab⇒mentenanceとしてPem+Pembrolizumabを35サイクル行った。Pembrolizumab単剤へのcrossoverは認められた。PEはOS、PFS。

＜results＞

中央値10.5か月のフォローで、12か月のOSは69.2%(Pembrolizumab群)vs 49.4%であった。

OSの優位性はすべてのPD-L1のカテゴリーで認められた。

PFS： 8.8か月 vs 4.9か月　　　　(HR 0.52)

AE：　67.2%  vs  65.8%

＜結論＞

前治療、遺伝子変異のないnon Sq NSCLC患者に対して、Pem+Pt+Pembrolizumabのcombination therapyは明らかに良好なPFS,OSを示した。

＜Introduction＞

現在、遺伝子変異のないNSCLC患者への1st line治療はプラチナベースの化学療法である。

2^nd lineとして承認された治療法としてはPembrolizumab、nivolumab、atezolizumabがあり、またPD-L1>50%の患者に関しては1st lineとしてPembrolizumabが化学療法に置き換わっている。

しかしPDになった患者はえてして急速に増悪することがあり、実際に2nd lineへ移行できる患者は半分にも満たない。

1^st lineでのPD-1/PD-L1阻害薬を含む combination therapyを行うことがPFSの延長につながる可能性がある。PD-L1阻害は殺細胞性化学療法のpotential immunogenic effectsにより強調されていると考えられる。

例：腫瘍細胞の破壊後、樹状細胞の抗原提示の機会を増加させる

　　細胞障害性T細胞がregT細胞を上回る

　　Myeloid derived suppressor cellを阻害する

　　STAT6 pathwayを阻害することで樹状細胞の活動性を増加させる

Phase2としてのCBDCA+Pem±Pembrolizumabでは、PFSが明らかに優位であった。

Phase 3のKEYNOTE-189では我々は全PD-L1の範囲でPem+Pt±Pembrolizumabのnon Sq NSCLCへの効果を比較した。

＜Methods＞

対象：18歳以上の未治療のPt

　　　EGFR,ALK(-)のnon Sq NSCLC

　　　PS 0-1、計測可能領域が最低でも一つあるもの

除外基準：CNS meta、非感染性肺臓炎に対してステロイド使用歴のあるもの、

自己免疫疾患、免疫抑制剤の使用中の患者

　　　　　6か月以内に対し30Gy以上の放射線照射歴のあるもの

今回の二重盲検phase3試験では、non Sq NSCLC患者でEGFR,ALK変異のない患者616人を2:1の割合でPem+ Pt製剤±Pembrolizumabに割り付けられ、3週間おきに35サイクル継続された。ランダム化の基準はPD-L1率、使用するPtの種類(CDDP vs CBDCA)、喫煙歴

4サイクルのPt製剤+Pemを3週おき⇒Pem 3週おき

CT、薬剤性副作用、主治医の判断、患者の撤回までは継続された。

Pembrolizumab単剤へのcrossoverは認められた。

CTは6週目、12週目、そこから9週おきに48週まで行い、そこからは12週おき。

PE：OS、PFS。

SE：RR、responseまでの期間、安全性

Exploratory end point：PD-L1毎のoutcomeの評価

＜results＞

16か国、126施設から965人が登録。Pembrolizumab 410人、placebo 206人

Crossoverは67/206(32.5%)で行われた。

	Pembrolizumab	Placebo	HR
治療期間	7.4±4.7か月	5.4±4.3か月
Data cutoff時点での治療継続率	137/405(33.8%)	36/202(17.8%)
12か月生存率	69.2%	49.4%
OS中央値	未到達	11.3か月	0.49
PD-L1<1%のOS	61.7%	52.2%	0.59
PFS	8.8か月	4.9か月	0.52
12か月後のPFS率	34.1%	17.3%
RR	47.6%	18.9%	P<0.001
DCR	84.6%	70.4%
全Grade AE	99.8%	99.0%
G3以上AE	67.2%	65.8%
AEで治療中断	13.8%	7.9%
AE leading to death	27/405 (6.7%)	12/202 (5.9%)

最も多いAEは嘔気、貧血、倦怠感

Pembro群で10%以上報告のあったAEは下痢、皮疹。

Pembro群で多いG3以上のAEはFN

＜Discussion＞

このphase3試験でPembrolizumabを化学療法に追加することで50%以上リスクを下げられることが分かった。KEYNOTE024の結果も踏まえ、このKEYNOTE189は1st lineとして非常に効果的な結果であった。

更に、この結果はPD-L1の発現率に関わらず認められ、従来聞かないとされていた1%以下でも有効であることが判明した。最も良好な結果となったのは50%以上の群であり、これまでのPD-L1と同様の結果が示された。今後、Pembro+Pem+PtがPembro単剤と比較し手良好な結果が出るかが待たれる。

今後長期的なフォローをすることで、これまでの報告の様にplateauになれば、この結果も多少変化するかもしれない。

AEに関してはその頻度を増加するものではなかった。Pembrolizumab+PemはPembrolizumab単剤と比較してIrAEが多くなることもなかった。例外はネフローゼとAKIであり、これまでの報告頻度より多くなった

（担当：児玉、まとめ：児玉）