Outcomes in patients with non-small-cell lung cancer and acquired Thr790Met mutation treated with osimertinib: a genomic study.

井部先生が担当で、台湾からのAURA試験についてのまとめです。遺伝子変異のシェダー群がより予後が良さそうだという報告でした。

＜背景＞

OsimerutinibはAURA試験で承認された第3世代のEGFRTKIである。OsimerutinibはNSCLCでEGFRTKIの前治療を行った後T790M耐性を獲得した患者に対し、高い抗腫瘍効果を持つ。いくつかの論文ではosimerutinibへの耐性機序としてKRAS,BRAF,MET,HER2,C797Sなどの遺伝子変異があることを報告している。また、AURA試験では血漿中にT790M変異やEGFR activating mutation(del 19、L858Rなど)がある場合、osimerutinibが有効であることを報告している。しかし実際に何が有効かははっきりしていない部分もありOsimerutinib耐性腫瘍に関して、組織・血漿中の遺伝子学的な特徴の研究が現在必要とされている。今回我々はAURA試験におけるT790M耐性を獲得したNSCLC患者の臨床学的な予後を評価した。

＜方法＞

対象： AURA試験に登録された患者のうちNational Taiwan University Hospitalで登録された患者。EGFRTKIの前治療があり、Osimerutinib投与前よりT790M耐性化した組織ないし血漿が証明されたもの。

Osimerutinibの量は20,40,60,80,160,240mgを毎日投与された。

すべての患者から血漿サンプルを、投与前・投与中6週間おき・PD時点、で採取した。

Shedder：血漿中にEGFR activating mutationが確認できた患者

⇒血漿中Activating mutation(+)でT790M(+)ないし(-)

Non Shedder：血漿中にEGFR activating mutationがない患者

　　　　　　　⇒Activating mutation(-)、T790M(-)

＜結果＞

AURA試験の73人の患者のうち、53人がTKI全治療を行ったのちT790Mが発現していた。

前治療数の中央値は5。

Osimertinibの治療で、26人(49%)は1か月以上投与継続した(中央値5.6か月)。14人は当研究時点で存命していた。

Osimertinib投与前

血漿中	人数
EGFR activating mutation(-) ⇒nonshedder	13人(25%)
shedder	40人(75%)
Shedder中T790M陽性患者	34人(85%)

Osimertinib投与後PD   ⇒40人(53人中)

血漿中	人数
表現型が変化しなかった患者	21人/40人
Nonshedder⇒不変	6人/8人(75%)
Shedder⇒同じshedder	15人/32人(46%)
A+T+ ⇒　A+T+	12人/26人
A+T-　⇒　A+T-	3人/6人
表現型が変化した患者	19人/40人
Shedder⇒表現型が変化したshedder   (A+T+⇒A+T- or non-shedder)	11人/26人
Nonshedder⇒shedder	2人/8人
Shedder⇒non-shedderへ変化	6人/32人(19%)

	全患者	nonshedder	Shedder	P
Median PFS	11.1か月	15.4か月	9.4か月	0.055
Median OS	16.9か月	36.5か月	13.5か月	0.0157

CNSmetaがshedder/non-shedderでバランスがとれていなかったため、脳転移なしの患者のみでも予後を比較した。

	nonshedder	Shedder	P
Median PFS	15.4か月	12.4か月	0.26
Median OS	36.5か月	19.8か月	0.089

さらに、

T790M消失群 　　　　　　　　　11人

治療後nonshedder群　　　　　　12人

新規shedder/shedder維持群　　　17人

で分けて予後を評価した。

	T790M消失群	治療後nonshedder群	新規/維持群
PFS	2.6か月	11.1か月	12.6か月
PD後予後中央値	5.0か月	10.8か月	5.0か月
OS中央値	9.3か月	22.4か月	15.4か月

増悪時、EGFR activating mutationが血漿中に認められない患者の方がshedder群と比較してより長い予後であった。

＜考察＞

今回の研究の結果、EGFR activating mutationが血漿中に漏れ出ているshedderの群の方が、non-shedder群と比較してPFS,OS共に増悪する傾向があった。特にshedder群からnon-shedder群へと変化し多場合、OSがより良好になると考えられた。更に、今回の試験の結果shedder群でT790M+だった患者で、投与後T790M-となった群が最も短いPFSとなることが分かった。一方、我々はtriple EGFR mutation(EGFR activating mutation+T790M+C797S)が予後が良好になることを発見し多。いずれも対象患者数が多くないため、今後より大人数での試験が必要と考えられる。

Limitation:

患者数

PD後に血症サンプルを取れなかった患者がいる点

多くの前治療が行われている点

集団が均一でない点

(担当：井部、まとめ：児玉）