First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer

昨年10月コペンハーゲンのESMO2016で発表された内容です。2017年6月にPublishされています。改めて、KEYNOTE024との違いを確認しました。

PMID:

28636851

＜背景＞　

NivolumabはNSCLCに対してのcheckmate017、checkmate057試験でDTXと比較して優位にOS,PFSを延長させることが明らかになり、以降免疫療法の分野は急速に進歩している。

　Checkmate012試験(phase1)では20人のNSCLC患者に対しnivolumab単剤を使用した結果を報告している。PD-L1発現が5%以上だった10人の患者のORRは50%、mPFSは10.6か月と報告され、その他論文でもPD-L1低発現患者、発現のない患者でnilovumabの治療効果があったとする報告は散見されている。この事から本論文では閾値をPD-L1発現>5%としてnivolumabを使用した際の効果をopen label、phase3試験として報告する(Checkmate026)

＜方法＞

対象：StageⅣ、ないし術後再発したNSCLC患者でchemo-naïveなPD-L1発現>1%患者。

　　　PS0-1、評価可能病変を持つ。

脳転移患者は、登録2週前より無症候であることが前提として認められた。

姑息的照射も登録2週前までに終了していれば可能とした。

除外：EGFR,ALK変異陽性、自己免疫疾患の既往のある患者

以上の対象患者に対しNivolumab(3mg/kg/2週)あるいはPtベース化学療法を行った。chemo群からnivolumabへのCrossoverは許可された

PE:：PFS

SE：OS, Response rate

【その他】

　患者それぞれのMutation-burdenの量を計測し、low(0-100)、medium(100-242)、high(243以上)の3群に分けた。3群間での効果についても検討した。

＜結果＞

1325人がエントリーされ、うち541人が無作為化された。271人がnivolumab群、270人が化学療法群に分類された。

全体の39%の患者が登録前に照射歴があった。

	Nivolumab群	Chemo群	Hazard Ratio
Median PFS	4.2か月	5.9か月	1.15
Median OS	14.4か月	13.2か月	1.02
RR	26%	33%
全G AE	71%	92%
G3以上　AE	18%	51%
治療中断	10%	13%
死亡	2人(MOFとIP)	3人(FN,敗血症)

Subgroup解析においても明らかにnivolumab群が優位なものは認められなかった。

　【mutation burdenの結果】

	Nivolumab群	Chemo群	Hazard Ratio
High mutation burden群　でのRR	47%	28%
High mutation burden群　でのPFS	9.7か月	5.8か月	0.62

・OSには優位な差は認められなかったがChemo群の68%がnivolumabへのcrossoverを行っていた。

・mutation burdenとPD-L1>50%の両方を持つ患者群のRRは75%と、片方しか持たない群より明らかによい成績となった。

＜考察＞

・stageⅣ/再発NSCLCでPD-L1>5%の患者に対する1st line nivolumabはchemotherapy群と比較して優位な差は認められなかった。その理由の一つに患者背景に若干の偏りがありnivolumab群に状態がやや悪い患者が多かった可能性が考えられる(肝metaは20% vs 13%、腫瘍径82mm vs 68mmなど)

・Subgroup解析でPD-L1>50%に対するnivolumab群とchemo群の奏効率はほとんど変わらなかった(34% vs 39%)。従来の報告と異なる結果がでた理由として、本研究のデザインとして50%以上の患者に対する層別化を行っておらず、人数にも若干の偏りがある(32人 vs 47人)ことが挙げられる。

・PD-L1発現>50%とhigh mutation burdenの両方があることはnivolumabの奏効によい因子と考えられている。本研究でも同等の結果が出ているが、あくまでも副次項目であり更なる研究が必要である。

＜感想＞

1^st line nivolumabのchemotherapyに対する優位性を狙った論文だが、結果的にはnegative studyとなった。疑問が残る点として、5%を基準値として試験デザインを行った点であるか。Phase1 Checkmate012試験の20例を元に基準設定したと記述されているが、大規模な試験を行うには理由としては弱いのではないか。PD-L1>50%で優位な結果を出したPembrolizumabとの差別化を図る意図もあったのだろうが、negative studyとなったことで1st lineはpembrolizumab優位な状態が加速していく可能性が考えられる。

（担当；濵元、まとめ：児玉）