Smartphone-enabled video-observed versus directly observed treatment for tuberculosis: a multicentre, analyst-blinded, randomised, controlled superiority trial.

本日のJournal　Clubは，薬剤部大越氏に「活動性結核患者226例を対象に、スマートフォンで撮影した動画による服薬確認と対面による直接服薬確認の効果を多施設共同無作為化比較優越性試験」で検証した，最新（2019年2月21日発表）のThe　LANCET掲載論文を発表です。

（今回のJournal Club　Up遅れましてすみませんでした:by Hamamoto 4/11）

【抄読会での主な討論】

・NYC（ニューヨーク市）ではDOTが非常に効果を上げ、結核の撲滅に近い結果を得たことが有名だが、さらに時代は流れている印象を与える記事だ。

・DOT群では８０％以上の治療監視を行えた人が低すぎる（31％）・

・その理由としては、Limitationsにもあるが、一方にはファンシーなデバイス（Smart　Phone）が与えられて、与えられなかった人達のやる気をなくした可能性もあるのでは。

・貧困などの問題を抱える人にスマホを貸し与えて、不正利用や回収できなかったケースなどはどれくらいあったのだろうか→基本回収して、次の患者への使用している。

・DOTナースは大変。電話や訪問での人海戦術であり、主に定年後のナースなどが行っている地味な業界だ。

・日本の一部の都市のように、DOTを薬局でやることは非常に理にかなっているサービスだ。
（担当：大越、まとめ：石井）

【目的と方法】

　直接監視下治療（DOT）は、1990年代初頭から結核の標準治療とされるが、患者や医療サービス提供者にとってはとても煩雑である。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン校のAlistair Story氏らは、スマートフォンを利用するビデオ監視下治療（VOT）はDOTよりも有効であり、簡便で安価な結核治療の監視アプローチであることを示した。WHOは、2017年、DOTの代替法としてVOTを条件付きで推奨したが、無作為化対照比較試験がほとんどないためエビデンスのグレードは低いという。本研究は、VOTのDOTに対する優越性の検証を目的とする解析者盲検無作為化対照比較試験であり、2014年9月～2016年10月の期間に英国国立健康研究所［NIHR］の助成により、英国の22の多施設で患者登録が行われた。対象は、年齢16歳以上、肺または肺外の活動性結核に罹患し、各施設の規定でDOTが適格と判定された患者であった。スマートフォンの充電設備がない患者は除外された。参加者は、VOT（毎日、スマートフォンのアプリケーションを用いて遠隔監視を行う治療）またはDOT（週に3～5回、自宅、地域［薬局など］または診療所で直接監視下に行う治療）を受ける群に無作為に割り付けられた。DOTでは、医療従事者などが治療の監視を行い、患者は毎日、自分で薬剤を投与した。VOTは、ロンドンからの集中型の医療サービスにより提供された。

VOTでは、患者が動画を撮影して送信し、研修を受けた治療監視者が、パスワードで保護されたウェブサイトを介してこれらの動画を評価した。また、患者は、動画で薬剤の有害事象を報告するよう奨励された。スマートフォンとデータプランは担当医から無料で提供された。

プライマリーアウトカムは、試験登録から2ヵ月の期間における予定された治療監視の80％以上の完遂とした。intention-to-treat（ITT）解析および限定解析（1週間以上の監視が行われた患者のみを含む）を行った。優位性は、主要転帰を有する患者の割合の15％の差によって決定された。

【結果と結論】

2014年9月1日から2016年10月1日まで、226例が登録され、VOT群に112例、DOT群には114例が割り付けられた。全体として、英国以外の国で出生した若年成人が多かった。また、ホームレス、禁固刑、薬物使用、アルコールや精神的健康の問題の経歴を持つ患者の割合が高かった。

1週間以上の監視を完遂した患者は、VOT群が101例（90％）と、DOT群の56例（49％）に比べ、すでに多かった。ITT解析では、2ヵ月間に予定された治療監視の80％以上を完遂した患者の割合は、VOT群が70％（78/112例）と、DOT群の31％（35/114例）に比べ有意に良好であった（補正後オッズ比[OR]：5.48、95％信頼区間[CI]：3.10～9.68、p＜0.0001）。

限定解析でも、80％以上を完遂した患者は、VOT群が77％（78/101例）であり、DOT群の63％（35/56例）と比較して有意に優れた（補正後OR：2.52、95％CI：1.17～5.54、p＝0.017）。

VOT群は、試験期間を通じて80％以上の完遂率が高い状態が継続したが、DOT群は急速に低下した。

また、最長6ヵ月の全フォローアップ期間における予定監視の完遂率は、VOT群が77％（1万2,422/1万6,230件）であったのに対し、DOT群は39％（3,884/9,882件）と、有意な差が認められた（p＜0.0001）。限定解析でも、VOT群が有意に良好だった（83％ vs.61％、p＜0.0001）。有害事象は、VOT群の32例から368件、DOT群の15例から184件が報告された。両群とも胃痛・悪心・嘔吐の頻度が高く、VOT群で16例（14％）、DOT群では9例（8％）に認められた。1回の投与に要する時間は、医療サービス提供者および患者ともVOT群のほうが短く、患者1例当たりの6ヵ月間の費用はVOT群のほうが低額であった。VOTはDOTよりも治療観察に有効であった。VOTは、さまざまな状況にある多くの患者にとってDOTよりも好ましく、薬剤投与の監視において受け入れやすく有効であり、より安価な選択肢となる可能性がある。Limitationsとしては、実際にデバイスが配布されるため、参加者たちに対して盲検化することが出来なかったことや、VOTの映像が一部破損していたこと、多剤耐性結核を除外したことなどである。さらに一番重要なのは、アドヒアランスの改善を示すことは出来たが、培養移行率、治療完了、追跡不能、再発、または薬剤耐性の発現などについてはこの結果だけでは何も言えないことだ。

新研修医赴任

2019年4月より新研修医２名が西埼玉中央病院へ赴任しました。新しい元号「令和」初の初期臨床研修医となります。です、教育研修部長と呼吸器内科ともに、発展できるように願っています。

児玉先生最終Journal Club

2017年4月より２年間西埼玉中央病院呼吸器内科を支えてくれた児玉先生が、4月より離職します。短い間でしたが、お疲れ様でした。最後に抄読会で締めくくってくれました。これからは、静岡県立静岡がんセンターで自分の能力を発揮してがんばってください！！

（抄読会メンバー一同より）

Association of Antibiotic Treatment With Outcomes in Patients Hospitalized for an Asthma Exacerbation Treated With Systemic Corticosteroids.

今回は、呼吸器内科児玉先生西埼玉中央病院最後の抄読会です。4月より、靜癌での仕事となります。なぜか、今日は喘息についてのお話でした。喘息発作へのステロイド以外に抗生剤の使用が必要か否かの研究です。

＜感想＞

喘息患者の大半は入院をせずに抗生剤なし、ステロイド治療で行っていることを考えるとあながち間違っていない。しかし入院が必要な患者に関してはやはり抗生剤を入れない、という選択肢は取りづらい事が多い。論文の主旨としては正論ではあるが、実臨床は、特に入院が必要な場合がほとんどではないだろうか。

　中小規模の病院施設での治療となると、必ずしも呼吸器専門医の治療ではないとも考えられる。その場合は、不安だから抗生剤を使用する医師も多いはず。抗生剤の使用があれば在院日数も延長するロジックではないであろうか？やはり、前向きに無作為に進めなければ結論は出ない問題とも考えられます。（担当：児玉、まとめ：児玉/濵元）

＜background＞

米国において喘息は、肺疾患でも最も頻度の高い疾患であり、246万人が罹患しているといわれている。現行のガイドラインでは喘息により入院した患者に対しては、肺機能の評価を行い酸素投与、SABA吸入、全身ステロイドが推奨されている。近年の報告では喘息に対する抗生剤治療に対して十分なエビデンスを認めておらず、ガイドラインでも不必要な抗生剤治療は推奨されていない。しかし49.1%もの患者に対し抗生剤が使用されているといわれている。今回、我々は大きいサンプルサイズでの評価を行った。

＜methods＞

米国にある543の急性期施設。ほとんどは小～中規模の郊外にある病院。75%の病院が費用のデータを提出した。

対象：18歳以上。喘息の診断ないし、急性呼吸不全の診断で入院し、2次診断で喘息と診断された患者。20mg/dayのステロイドの経口内服/静脈投与を受けた患者。(⇒中～重症の喘息に限定するため)

除外：COPD、肺気腫、肺炎、UTI、軟部組織炎などで抗生剤を使用している患者

他施設から転院搬送された患者(前治療が不明となるため)

複数回の入院歴のある患者はその中から1回のみをランダムに選択した。(生存バイアスの除外)

早期抗生剤の治療として、入院の最初の2日間に導入され、最低2日間の投与を行ったものとした。2日目以降に抗生剤を投与した群は「不使用群」に割り付けた。⇒治療開始の遅れが予後に寄与する可能性があるため。

＜outcome＞

PO：入院期間

SO：治療失敗群率(人工呼吸器導入、2日目以降のICU転院、死亡、退院30以内の再入院)

更に入院費用、アレルギーや下痢などの抗生剤使用の副作用も検討した。

＜result＞

19811人の患者の平均年齢は46歳、72.6%が女性。44.3%が白人。Medicareの保険が25.8%

抗生剤を使用した患者は44.4%であった。

合併症としては高血圧(45%)が最も多く、次いで肥満(28.8%)、糖尿病(22.5%)、うつ病(12.9%)であった。患者のうち15.5%が1年以内に入院歴のある患者であった。

	抗生剤群	無使用群
人数	8788人(44.4%)
年齢中央値	48歳	45歳
白人	48.6%	40.9%
medicare	29.4%	23.0%
治療失敗率	5.4%	5.8%

マクロライドが最も使用頻度が高く(51.9%)、キノロン(34.8%)、第3世代セフェム系(19.6%)と続いた。598人(3.0%)が2日目以降に抗生剤の使用を受けた。

8788人の患者のうち、propensity matching scoreに合致したのは6833人だった。

	抗生剤群	無使用群	p
治療失敗率	373人(5.5%)	388人(5.7%)	0.58
M入院期間	4	3	<0.01
費用	$4776	$3641
副作用として下痢	98人(1.4%)	75人(1.1%)

抗生剤を使用する群としない群での30日以内の再入院率には差がなかった。抗生剤関連下痢は抗生剤使用群で多かったものの、傾向マッチングスコアでは差がなかった。

更に、2日以降に抗生剤を使用した患者を除外して検討したが、下痢以外のはっきりした群間の差は認めなかった。下痢は2.6倍多く発生した。

＜discussion＞

2万人に近い喘息入院患者が登録されている。この中で、2日以内に抗生剤を使用する病院が非常にありふれている一方で、治療自体が患者の予後と相関していないことが判明した。一方で、抗生剤使用は入院期間の長期化、費用の高騰、抗生剤関連下痢の増加と関連していた。この結果は選択バイアスを可能な限り除外したsensitivity analysisでも同様の傾向が見られた。この結果は現状のガイドラインを強力に後押しする結果となった。

278人を対象とし、喘息患者へのtelithromycinを使用する試験では、患者の症状緩和には役立つものの、呼吸機能、その他予後には寄与しないことが判明し、この抗生剤使用は米国で中止された経緯がある。最近の試験では全身ステロイドにアジスロマイシンを追加したAZALEA試験がある。しかしこれも患者へのメリットを認めなかった。

不適切な抗生剤使用は耐性菌、AEなどの問題を引き起こすことを考慮すると、不適切な高生時治療は行わない方がよいと考えられる。入院期間が長くなった理由はわからないが、可能性としては抗生剤による治療完了が延長に寄与したと考えられる。なた、抗生剤関連の下痢の発症も一因として考えられる。

Limitation

抗生剤自体が病状の悪い患者に優先的に使用されていた可能性は否定できない。

⇒傾向マッチングスコアを行うことでその可能性を減少させた。

病気の重症度(肺機能、患者の情報)などは得ることができなかった。しかし、これまでの入院歴やその他の治療から重症度を推測することはでき、その情報は感度分析に取り入れられている。