第4回呼吸器治療フォーラム

Four Months of Rifampin or Nine Months of Isoniazid for Latent Tuberculosis in Adults

薬剤の福田先生の担当で、潜在結核についての海外他施設検討です。既存のINH９ヶ月予防内服治療が望ましいか、RFP４ヶ月がいいのか？

Backgrounds

INHの９ヵ月レジメンは、潜在性結核患者に対して活動性結核の予防をすることができる。しかし、毒性などの影響でアドヒアランスが悪いとされる。

Methods

９つの国際共同試験として、Open-label試験が行われた。潜在性結核感染者を無作為に、リファンピシン４ヶ月群とイソニアジド９ヶ月群に割り振り、２８ヶ月間での活動性結核の有無を非劣勢試験として研究した。

Results

3443名の患者がリファンピシン投与群であり、活動性結核発症は４名であり、臨床的に活動性結核と診断されたのは更に４名であった。一方、イソニアジド投与群3416名では、活動性結核発症は４名であり臨床的活動性結核発症は５名であった。副作用では、146日以内のgrade3〜5の有害事象の発生率は、リファンピシン群が1.5%mであり、イソニアジド群の2.6%に比べ優位に低く認めている。肝障害では、リファンピシン群で優位に低く認めていた。

Conclusion

　リファンピシンの４ヶ月レジメンは、活動性結核を予防には９ヶ月のイソニアジドレジメンと比べ非劣勢であった。安全性も容認される結果となった。

（担当；福田、まとめ：濵元）

Discussion

日本結核病学会予防委員会・治療委員会が、2013年3月「潜在性結核感染症治療指針」を作成されていて、大変わかりやすくまとまっている。

潜在性結核への治療とは、結核菌感染している者であり、活動性結核発病するリスクの高い人への治療介入を考慮することである。本治療指針では、下記のハイリスク感染者への治療介入を指導している。

米国では９ヶ月間のINH投与を推奨しているが、英国では６ヶ月間を推奨している。本邦では、INHの６または９ヶ月の治療と記されている。また、副作用や耐性の場合には、RFPを使用すると推奨している。

2010年には、既に９ヶ月INH療法と４ヶ月RFP療法について、副作用にかかる費用など総医療費としての研究報告がある。これによると、INH９ヶ月投与では肝障害などへ対する費用を考慮すると、４ヶ月間RFPの方が費用対効果的に望ましいと結論ずけている。Thorax. 2010 Jul;65(7):582-7. doi: 10.1136/thx.2009.125054.

今回のNEJMの論文結果では、副作用では肝障害でRFP群で優位に低い結果ともなっている。

　いずれにしても、ハイリスク感染者へのいずれかの治療介入は慎重に行っていくことには変わりないようである。結核感染者中の活動性結核発病リスクに、生物学的製剤やステロイド投与患者が含まれている。今後は、肺癌免疫療法患者が、どのような対応になるかも検討が必要かもしれない。
（編集後記：濵元）

Respiratory Management Web Seminar

Influenza vaccination of cancer patients during PD-1 blockade induces serological protection but may raise the risk for immune-related adverse events

今回の担当は、感染管理認定看護師の坂木さんです。免疫療法を投与している癌患者へのインフルエンザワクチンを摂取した場合の反応についての検討でした。これから、冬に向けどのような反応を考慮すべきかエビデンスの少ない領域ですが、皆でも議論してます。

＜背景＞

免疫チェックポイント阻害薬は、がん治療の標準治療になり、一部の患者では長期寛解に至っている一方、免疫関連有害事象（irAEs）を誘発する可能性がある。インフルエンザウイルスに感染した肺癌患者は、合併症のリスクが高いことが示されている。しかし、チェックポイント阻害中にインフルエンザワクチン摂取の有効性と安全性、およびirAEに対するその影響は不明である。同様に、PD-1阻害剤投与中の患者におけるT細胞に関連した免疫反応に対するワクチン接種の影響は、依然として不明である。

＜方法＞

　3価不活化インフルエンザワクチンを使用し、23名の肺癌患者と年齢をマッチングした11人の健康な対照群として、チェックポイント阻害薬投与中患者でのワクチン投与により誘発される免疫反応と安全を調査した。

＜結果＞

3種類全てのウイルス抗原に対するワクチン誘発抗体力価における患者と健常対照群との間に有意差を観察しなかった。インフルエンザワクチン接種は、患者/参加者の60%以上において防御力価をもたらした。がん患者では、ワクチン接種後3.2ヶ月のirAE発症までの中央値で、irAEのワクチン接種後発症頻度は、52.2％であった。23例中6例（26.1％）が重度のGrade3/4irAEを示した。このirAEの頻度は、文献で以前に公表された割合や、当該施設の非研究集団で観察された割合（全グレード25.5%、Grade3/4:9.8%）よりも高い可能性がある。

＜結論＞

　本研究は限られた数の患者を対象とし、RCTではないが免疫学的毒性の割合増加が懸念される。この知見より、より大きな患者集団での研究がされるべきである。

＜抄読会での検討＞

免疫チェックポイント阻害剤はPD-1シグナル伝達カスケードの遮断によりウイルス特異的免疫も増加するので、そもそもインフルエンザワクチンの接種が必要なくなる可能性もあるのではないでしょうか。

（担当：坂木、まとめ：石井）
《編集後記》
　　今回、初めて石井先生がまとめをしてくれました。ワクチン接種により、ICI投与患者でも抗体価は有意差なく認めていた。しかし、有害事象としてSkin rashや関節痛を認めたまとめています。致死的な有害事象は多くはないようですが、慎重にワクチン接種はしていくことが望まれるようですね。濵元