Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D).

本日も、薬学学生さんが抄読会を担当してくれました。以前の、エドキサバンに続く、リバーロキサバンでのDVTの臨床試験結果です。

＜背景＞

静脈血栓症(VTE)は担癌患者にて比較的よくみる疾患である。担癌患者の再発性VTEのリスクは、癌のない患者の2倍以上ともいわれており、こういった患者に対しては最低6か月の低分子ヘパリン(LMWH)が標準的治療とされている。しかし担癌患者への6か月以上にわたる長期間でのエビデンスには乏しい。

この10年で新たにDOACがVTEに対して使用可能となっている。その中にはdabigatran,rivaroxaban,apixaban,edoxabanなどがあるが、これらは経口投与ができ、モニタリングを必要としないなどの利点がある。以前にもEINSTEIN試験などでribaroxabanとLMWHとの比較試験があったものの、登録患者のうち担癌患者は5.5%であった。この事から我々は、担癌患者においてribaroxabanとdalteparinとでVTEの再発率に差があるかを評価した。

＜方法＞

Open-labelの多施設共同試験＠イギリス

対象：VTE(DVT,PE)の診断をされた担癌患者。(担癌患者は6か月以内に診断された/6か月以内に治療された患者)

18歳以上、40kg以上、PS2以下、腎肝機能が正常な患者。

除外基準：

抗凝固薬、アスピリンなどを投与されている患者、肝機能不全の患者、出血のリスクが高い患者、コントロール不良のHTなど

Dalteparinは最初の30日間は200IU/kg(MAX18000IU)、その後150IU/kgを5か月継続。

Rivaroxabanは15mg 2T2Xを最初の3週間、その後20mg 1T1Xを6か月目まで継続。

PE：VTEの再発

SE：重大な出血事象、重大ではないが臨床的に問題となる出血事象(CRNMB)

＜結果＞

最終的に406人がランダム化に参加した。203人ずつがdalteparin群、rivaroxaban群にそれぞれ割り付けられた。

	Dalteparin群	Rivaroxaban群	HR
VTE再発	18人(11%)	8人(4%)	0.43
重大出血	6人(4%)	11人(6人)
CRNMB	7人	25人

出血として多かったのはGIであり、CNS出血は認めなかった。

＜考察＞

本試験ではrivaroxabanがdalteparinと比較して再発性VTEのリスクを下げる事を示した。EINSTEIN試験でrivaroxabanはLMWHと比較しても非劣勢であることが報告されており、CLOT試験ではdalteparinがLMWHと比較してVTE再発を50%減らしたと報告されている。この事から、rivaroxaban投与によるVTE再発リスクは低いことが予想でき、実際試験結果では4%とリスクを下げる事に成功した。

SEとして重大出血、CRNMBについても評価したが、特にCRNMBに関してはdalteparinの3倍のリスクがあった。

以上の点より、リバロキサバンは担癌患者のVTEに対してはLMWHの代替として有効である一方、出血のリスクは挙げることが分かった。経口内服ができる点は連日の点滴より明らかに便利であり、今後の治療方針に期待が持てると考える。

Limitation：

患者数登録が予想よりも時間がかかった点

試験自体が6か月であり、それ以上の治療に関しては不明な点がある。

（担当：加世田、まとめ；児玉）

2018年6月のJournal Club

【抄読会担当者　2018年6月】　

　　           2018年 6月6日  ：薬剤　岡崎

　　　　　2018年 6月13日 ：薬剤　加世田

　　　　　2018年 6月20日 ：呼吸器　児玉

　　　　　2018年 6月27日  ：感染　坂木

　　　　　

　　　　　　順番は、適宜相談にて変更いたします。都合悪い場合は、ご連絡ください
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（2018年6月7日Ver1.0）

Quadrupling Inhaled Glucocorticoid Dose to Abort Asthma Exacerbations.

薬学学生の岡崎さんの担当です。高容量吸入ステロイドの威力についての検討されたものです。

実臨床としては、本当に必要なのでしょうか？肌感覚としては、微妙な論文ですが、NEJMでした。

＜背景＞

喘息は慢性疾患の中でも比較的一般的な疾患であり、世界で約3億人が罹患していると推定されている。喘息の増悪は時に致命的になり、患者にとっては恐れるべき状況である。

現在は患者の喘息自己管理において、ステロイド量を2倍に増量することは増悪の改善につながらないと考えられている。

我々は患者の喘息の自己管理という観点から、喘息コントロールが不良になってきたタイミングでの4倍量の吸入ステロイドが成人の喘息増悪を抑制する可能性について評価した。

＜方法＞

非盲検多施設ランダム化試験

対象：16歳以上で喘息の診断をされている患者。

　　　吸入ステロイド投与を受けている患者

　　　12か月で1回以上の増悪をきたし、全身ステロイド療法を行った患者

喘息の増悪状態で4つのzoneを設定し、

Zone1…コントロール良好な喘息、現治療の継続

Zone2…増悪しつつある喘息であり、吸入薬物の増量を指示(ステロイドはそのまま、ないし4倍量。気管支拡張薬は両者増量)

Zone3…経口ステロイドが必要と考えられ、医療介入が必要な増悪

Zone4…致死的な増悪

Zone2の段階の患者への投与量で2群に分けた。

PE：喘息の増悪(全身ステロイド療法・喘息の予約外受診)までの期間

SE：増悪した患者数、Mini-AQLQscoreなど

＜結果＞

約3万人に試験登録を呼びかけ、最終的に1922人がランダム化に参加した。その後の脱落などで938人が4倍量吸入、933人が従来吸入群となった。

1922人のうち、1114人(58%)が観察中にzone2以上の増悪をきたした。

	4倍量群	従来群	HR
増悪人数	420人(45%)	484人(52%)	0.81(p=0.002)
全身ステロイド使用人数	311人(33%)	377人(40%)
Under the curvePeak flow	1166L/min/day	1130L/min/day

AEとして最も多かったのは喘息による入院(4倍量群で3回、従来群で18回)

肺炎/下気道炎は4倍群で5例、従来群で6例認めた。

＜考察＞

本試験では成人に対する喘息増悪時に4倍量の吸入ステロイドを投与することで重症喘息の増悪への発症頻度を抑えることができることを示した。

また、吸入量を増やすことで、予想通りに経口カンジダなどの副作用が増えることが分かった。しかし、特に注意を払っていた肺炎の頻度に関しては、両者大きな差は認めなかった。

この事から我々は一時的に吸入量を増量することが臨床的にも益があると考える。

Limitation：open labelによる患者側へのバイアス(医療機関への受診の閾が下がった可能性がある)

（担当：薬学岡崎、まとめ：児玉）

West Saitama Respiratory News Vol.17(June/ 2018)