Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial

今日は、薬学の学生さんたちの共同作業での発表です。
２nd Generation DacomitinibについてのPIII試験です。いい感じの発表でした。

＜背景＞

EGFR陽性患者のNSCLC患者に対し、1^st lineの治療薬としては現在第1世代としてgefinitib,erlotinibが、2世代TKIとしてafatinibが使用されている。Dacomitinibは第2世代のEGFRTKIであり不可逆的にEGFRを阻害し、EGFR/HER1、HER2、HER4の全てのErb familyに対し作用することが分かっている。これまでのEGFRTKIは化学療法との比較試験のみ行われており、TKIどうしのhead-to-headの結果は不透明であった。

本試験ARCHER1050はphase 3、open labelランダム化試験であり、dacomitinibとgefitinibとの効果・安全性を比較検討した。

＜方法＞

対象：7か国、18歳以上で未治療stageⅢb/Ⅳ ないし術後再発のNSCLC患者

　　　EGFR major mutation(exon19、L858R)の患者でPS0-1

除外：EGFR minor mutation、混合性組織型、脳転移患者、TKI使用歴のある患者

以上条件の下、対象をdacomitinib群(45mg/day) とgefitinib群(250mg/day)に1:1に割り付けした。

PE：客観的PFS

SE：実験者PFS, ORRの割合、OS、response期間

＜結果＞

Dacomitinib群227人、gefitinib群225人が登録された。

	Dacomitinib群	Gefitinib群	HR
IRC評価のPFS	14.7か月	9.2か月	0.59
担当医PFS	16.6か月	11.0か月	0.62
IRC評価ORR	74.9%	71.6%	P=0.3883
AE	226/227(99%)	220/224(98%)
G3以上のAE	21人(9%)	10人(4%)
Exon19反応性	102/134 (76%)	93/133(70%)	P=0.2541
L858R	68/93 (73%)	68/92(74%)	0.9025

AEとして多かったのは下痢(87%)・爪周囲炎(62%)・座掻痒皮膚炎(49%)(dacomitinib)に対し下痢(56%)・ALT上昇(39%)、AST上昇(36%)(gefitinib)であった。

投与中止したのはdacomitinib群で22人(10%)、gefitinib群で15人(7%)。

一時投与中断はdacomitinib群で177人(78%)、gefitinib群で120人(54%)

dacomitinib群で減量投与となったのは150人(66%)、うち87人(38%)は30mg/dayまで減量、63人(28%)は15mg/dayまで減量となった。減量までの期間の中央値は2.8か月だった。

＜考察＞

ARCHER1050はEGFR陽性のNSCLC患者の1st lineとして第1世代EGFRTKIと第2世代とを比較した最初のphase3試験である。その結果、dacomitinib群の方が明らかに長いPFSとなり、これまでのどのEGFRTKIのphase3試験よりも長期となった。この結果はdacomitinibを1st lineとして使用する十分な根拠となりえる。試験デザインが違うため参考としかならないが、dacomitinibはLUXLUNG7のafatinibと比較しても長期なPFSとなった(24か月時点でのPFSはdacomitinib で30.6%、afatinib(LUXLUNG7)で17.6%)

Gefitinib群と比較して長期な成績となったのは、dacomitinibは標的分子と不可逆的な阻害をすることと関係があると思われる。

AEに関しては従来の報告と差のない結果となった。下痢などの症状の出現もあるため、適切な濃度となるよう使用時には減量を検討する必要がある。

Limitation：

脳転移患者は除外されており、結果的に予後がよくなった可能性がある。

Dacomitinib群の方が女性の割合が高く、PS0の患者の割合も高かった

（担当：石井　大輝、澤井　夏海、吉田　友貴穂、まとめ：児玉）